СЛОВО О ПОЧЕТНОМ ЧЛЕНЕ МОИП ЭДМОНДЕ ФИШЕРЕ (1920 - 2021)

27 августа 2021 года в возрасте 101 года ушел из жизни старейший молекулярный биолог, Почетный член МОИП Эдмонд Фишер (1920 – 2021).

Э. Фишер родился в городе Шанхае (Китай) в семье юриста, практиковавшегося в среде европейских комммерсантов. В возрасте семи лет он переехал в Швейцарию. Э. Фишер закончил Женевский университет, где и начал свою научнувместе с Эдгаром Кребсом (1918 – 2009) в Университете Сиэттла над изучением механизма регуляции активности фермента гликогенфосфорилазы.

Гликогенфосфорилаза была открыта американскими биохимиками супругами Карлом (1896 – 1984) и Гертой (1896 – 1957) Кори в 1930-х годах. Они же показали, что этот фермент может пребывать в двух формах: активной и неактивной.

Гликогенфосфорилаза ускоряет первую реакцию цепи гликолиза: то есть расщепление гликогена с образованием молочной кислоты и получения АТФ. В этой реакции полимер гликоген реагирует с АТФ и распадается на мономеры глюкозо-1-фосфаты. В дальнейшем глюкозо-1 фосфаты вступают в цепь последовательных реакций, в которых получается АТФ (притом больше, чем было израсходовано).

В присутствии кислорода продукт предпоследней реакции – пировиноградная кислота окисляется с получением большого количества АТФ; в отсутствии кислорода пировиноградная кислота превращается в молочную кислоту и на этом все заканчивается.

Цепь гликолиза может работать и в обратном направлении, когда из пировиноградной кислоты получается сначала глюкоза, а затем и гликоген. Этот процесс, который называют глюконеогенезом тоже идет через глюкозо-1-фосфат, который  превращается в гликоген. Но эта реакция ускоряется не гликогенфосфорилазой, а другим ферментом;  АТФ при этом не синтезируется.

Для того, чтобы гликолиз шел в прямом направении (от глюкозы к молочной кислоте), гликогенфосфорилаза должна быть включена, а для того, чтобы она шла в обратном направлении –  выключена. Должен существовать какой-то механизм, включающий и выключающий этот фермент. Поисками этого механизма и занялись Э. Фишер и Э. Кребс.

Известно, что ферменты могут включаться и выключаться при связывании опредеденных веществ. В большинстве случаев ковалентные связи при этом не образуется: комплекс белка с регулирующим веществом поддерживается большим числом слабых связей. Для образования этого комплекса не нужны особые ферменты. Такое включение/выключение фермента получило название аллостерической регуяции.

Избыток АТФ аллостерически выключает один из ферментов гликолитической цепи: фосфофруктокиназу. Поэтому при избытке АТФ работа гликолитической цепи замедляется. 

Однако в случае с гликогенфосфорилазой все оказалось по иному. Этот фермент включался, реагируя с АТФ и ковалентно связывая фосфат. А выключался в результате распада соединения с фосфатом. Обе реакции катализируются специфическими ферментами. Фишер и Кребс получили  эти ферменты и назвали их протеинкиназой и протеинфосфорилазой. Добавляя к экстрактам гормоны адреналин и глюкагон, они показали, что эти гормоны способствуют превращению гликогенфосфорилазы из неактивной формы в активную.

За эту работу Э. Фишер и Э. Кребс в 1992 году получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

Фишер и Кребс работали с экстрактами из мышц. А их коллега Эрл Сазерленд (1915 – 1974) –  с экстрактами из печени. Сазершенд показал, что протеинкиназа и протеинфосфорилаза работают и в печени. Но он пошел дальше и обнаружил, что протеин-киназа и протеинфосфорилаза активируются циклическим АМФ, присутствующим в клетках в небольших количествах.

Дальнейшие исследования разных авторов позволили расшифровать механизм действия таких гормонов, как адреналин и глюкагон на внутриклеточные процессы. Этот механизм оказался сложным и многоступенчатым. Гормон связывается с рецептором, расположенном на наружней стороне мембраны, что активирует G-белки мембран. Эти белки, в свою очередь, активируют фермент, ускоряющий реакцию превращения АТФ в циклический АМФ (этот фермент тоже встроен в мембрану, но расположен на её внутренней стороне). Циклический АМФ активирует протеинкиназу, в результате чего начинается фосфорилирование и активизация гликоген-фосфорилазы, в результате чего гликолитическая цепь начинает работать на полную мощность. Предпосыкой этого явяется многократное усиление сигнала, который принес гормон

У истоков расшифровки этой цепи усиления гормонального сигнала лежат работы Э. Фишера и Э. Кребса.

За свои научные засуги Эдмонд Фишер был избран членом Лондонского Королевского общества, Национальной академии наук США, а таке ряда других научных обществ. 9 июня 2021 года, за два с половиной месяца до своей смерти,  Эдмонд Фишер был избран Почетным членом Московского общества испытателей природы.  

Эдмонд Фишер наряду с Джеймсом Уотсоном (род. 1928) были, по-видимому, последними из числа исследователей, создававших в 1950-1960-х молекулярную биологию и доживших до третьего десятиения XXI века.

С.В. Багоцкий